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在20世纪初之前，感染的治疗主要基于医学民间传说。2000多年前就已经描述了用于治疗感染的具有抗菌特性的混合物。许多古代文化，包括古埃及人和古希腊人，使用特别挑选的霉菌和植物材料来治疗感染。 在1990年代研究的努比亚木乃伊被发现含有显着水平的四环素。当时酿造的啤酒被推测为源头。 现代医学中抗生素的使用始于从染料中提取合成抗生素的发现。 从染料中提取的合成抗生素 1880年代后期， Paul Ehrlich在德国开始了合成抗生素化疗作为抗菌药物的科学和开发。 Ehrlich 指出，某些染料会使人类、动物或细菌细胞着色，而其他染料则不会。然后他提出了这样一个想法，即有可能创造出一种化学物质，作为一种选择性药物，可以结合并杀死细菌而不伤害人类宿主。在筛选了数百种针对各种生物的染料后，1907年，他发现了一种药用药物，即第一种合成的抗菌有机砷化合物 萨尔瓦生， 现在称为阿斯芬明。 这预示着抗菌治疗的时代开始了，该时代始于1907年Alfred Bertheim和Ehrlich发现一系列砷衍生的合成抗生素。 Ehrlich 和Bertheim 试验了从染料中提取的各种化学物质来治疗小鼠锥虫病和兔螺旋体感染。虽然他们的早期化合物毒性太大，但 Ehrlich 和日本细菌学家Sahachiro Hata与 Erlich 一起寻找治疗梅毒的药物，在他们的系列实验中使用第 606种化合物取得了成功。1910年，Ehrlich 和Hata在威斯巴登的内科医学大会上宣布了他们的发现，他们称之为药物“606” 。 Hoechst公司于1910年底开始以 Salvarsan的名义销售该化合物，现在称为阿斯芬明。该药在20世纪上半叶被用于治疗梅毒。1908年，埃利希因对免疫学的贡献获得了诺贝尔生理学或医学奖。畑被提名诺贝尔化学奖1911年和1912年和1913年获得诺贝尔生理学或医学奖。 第一种磺胺类药物和第一种全身活性抗菌药物Prontosil是由Gerhard Domagk领导的一个研究小组于1932年或1933年在德国IG Farben集团的拜耳实验室开发的， 多马克获得了1939年的诺贝尔生理学或医学奖。磺胺是 Prontosil的活性药物，由于它已在染料行业使用多年，因此不能申请专利。 Prontosil 对革兰氏阳性球菌有相对广泛的影响，但对革兰氏阳性球菌没有影响。肠杆菌。它的成功刺激了研究的迅速发展。这种磺胺类药物的发现和开发开启了抗菌药物的时代。 青霉素和其他天然抗生素 自19世纪后期以来，已经报道了一些微生物生长抑制其他微生物生长的观察结果。这些对微生物之间抗菌作用的观察导致了天然抗菌剂的发现。路易斯巴斯德观察到，“如果我们能够干预观察到的某些细菌之间的拮抗作用，它可能会为治疗带来最大的希望”。 1874年，医生威廉·罗伯茨爵士指出，用于制作某些类型的蓝纹奶酪的青霉青霉培养物没有显示出细菌污染。1876年，物理学家约翰廷德尔也为这一领域做出了贡献。 1895年，意大利医生Vincenzo Tiberio发表了一篇关于某些霉菌提取物的抗菌能力的论文。 1897年，博士生Ernest Duchesne提交了一篇论文，“ Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes ”（对微生物生命竞争研究的贡献：对抗之间的对抗）霉菌和微生物），第一个已知的学术工作考虑了霉菌的抗微生物活性所产生的治疗能力。在他的论文中，Duchesne 提出细菌和霉菌为生存而战。Duchesne 观察到，当它们都在相同的培养物中生长时，大肠杆菌会被青霉菌消灭。 他还观察到，当他接种实验动物用致死剂量的伤寒杆菌和青霉菌一起注射，动物没有感染伤寒。不幸的是，Duchesne在获得学位后的军队服役使他无法进行任何进一步的研究。 Duchesne 死于肺结核，这是一种现在用抗生素治疗的疾病。 1928年，亚历山大·弗莱明爵士假设存在青霉素，这是一种由某些霉菌产生的分子，可以杀死或阻止某些细菌的生长。当弗莱明在他的一个培养板中发现一种绿色霉菌青霉的孢子时，弗莱明正在研究一种致病细菌。他观察到霉菌的存在杀死或阻止了细菌的生长。 弗莱明假设霉菌必须分泌一种抗菌物质，他在1928年将其命名为青霉素。弗莱明认为其抗菌特性可用于化疗。他最初描述了它的一些生物学特性，并试图用一种粗制的制剂来治疗一些感染，但没有受过训练的化学家的帮助，他无法继续开发它。 恩斯特·钱恩、霍华德·弗洛里和爱德华·亚伯拉罕在1942年成功提纯了第一个青霉素 G，但在1945年之前它并没有在盟军以外广泛使用。后来，诺曼·希特利开发了反萃取技术，可以有效地批量提纯青霉素. 青霉素的化学结构首先由亚伯拉罕于1942年提出，随后在1945年被Dorothy Crowfoot Hodgkin证实。 纯化的青霉素对多种细菌表现出有效的抗菌活性，对人体毒性低。此外，它的活性不受脓液等生物成分的抑制，不像合成的磺胺类药物。青霉素的开发重新引起了人们对寻找具有相似功效和安全性的抗生素化合物的兴趣。由于他们成功开发了弗莱明偶然发现但自己无法开发的青霉素作为治疗药物，Chain 和Florey与弗莱明分享了1945年的诺贝尔医学奖。 Florey 认为René Dubos开创了有意和系统地寻找抗菌化合物的方法，这导致了短杆菌肽的发现并恢复了 Florey在青霉素方面的研究。1939年，恰逢第二次世界大战开始，Dubos 报告了从短芽孢杆菌中发现了第一种天然衍生的抗生素酪丝菌素，这是一种20%短杆菌肽和80%酪氨酸的化合物。 它是最早商业生产的抗生素之一，在二战期间对治疗伤口和溃疡非常有效。然而，由于毒性，短杆菌肽不能全身使用。Tyrocidine 也被证明对全身使用毒性太大。在此期间获得的研究成果在二战期间没有在轴心国和盟国之间共享，在冷战期间也受到限制。 20世纪末 在20世纪中叶，引入医疗用途的新抗生素物质的数量显着增加。从1935年到1968年，开设了12个新班级。然而，在此之后，新课程的数量显着下降，在1969年至2003年间仅引入了两个新课程。 抗生素管道 世界卫生组织和美国传染病学会都报告说，抗生素管道薄弱与细菌不断增强的抗药性能力不匹配。 美国传染病学会的报告指出，每年批准上市的新抗生素数量一直在下降，并确定了七种针对革兰氏阴性杆菌的抗生素，目前处于第2期或第 3 期临床试验中。 然而，这些药物并没有解决革兰氏阴性杆菌的整个耐药谱。根据世界卫生组织的说法，截至2017年5月，51个新的治疗实体——抗生素（包括组合）正处于1-3 期临床试验中。针对多重耐药革兰氏阳性病原体的抗生素仍然是一个高度优先事项。 在过去的七年里，一些抗生素获得了上市许可。头孢菌素头孢洛林和脂糖肽奥利万星和特拉万星用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎。脂糖肽达巴万星和恶唑烷酮泰地唑胺也已被批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。 新型窄谱大环抗生素 fidaxomicin 中的第一个已被批准用于治疗艰难梭菌结肠炎。新的头孢菌素-内酰胺酶抑制剂组合也获批，包括用于复杂尿路感染和腹腔感染的头孢他啶-阿维巴坦和头孢唑烷-阿维巴坦。 补充抗生素管线并开发其他新疗法 由于耐抗生素细菌菌株不断出现和传播，因此不断需要开发新的抗菌治疗方法。当前的策略包括传统的基于化学的方法，例如基于天然产物的药物发现， 新的基于化学的方法，例如药物设计， 传统的基于生物学的方法，例如免疫球蛋白治疗， 和基于实验生物学的方法，例如噬菌体疗法， 粪便微生物群移植， 基于反义 RNA的治疗， 和基于CRISPR-Cas9的治疗。 基于天然产物的抗生素发现 目前使用的大多数抗生素是天然产物或天然产物衍生物， 和细菌 真菌 植物和动物 提取物正在筛选以寻找新的抗生素。可以根据生态、民族医学、基因组或历史原理选择生物进行测试。 药用植物例如，根据传统治疗师使用它们来预防或治愈感染进行筛选，因此可能含有抗菌化合物。 此外，筛选土壤细菌的基础是，从历史上看，它们一直是非常丰富的抗生素来源（目前使用的抗生素中有70% 至80% 来自放线菌）。 除了筛选天然产物的直接抗菌活性外，有时还会筛选它们抑制抗生素耐药性和抗生素耐受性的能力。例如，一些次级代谢物会抑制药物外排泵，从而增加能够达到其细胞目标的抗生素浓度并降低细菌对抗生素的耐药性。已知可抑制细菌外排泵的天然产物包括生物碱 lysergol，类胡萝卜素 辣椒红素和辣椒红素， 和类黄酮 鱼藤酮和白杨素。 其他天然产物，这次是初级代谢物而不是次级代谢物，已被证明可以根除抗生素耐受性。例如，葡萄糖、甘露醇和果糖会降低大肠杆菌和金黄色葡萄球菌对抗生素的耐受性，使它们更容易被氨基糖苷类抗生素杀死。 也可以筛选天然产物抑制细菌毒力因子的能力。毒力因子是分子、细胞结构和调节系统，使细菌能够逃避身体的免疫防御（例如脲酶、葡萄黄素）、移动、附着和/或侵入人体细胞（例如IV 型菌毛、粘附素、内蛋白），协调毒力基因的激活（例如群体感应），并引起疾病（例如外毒素）。 具有抗毒 活性的天然产物的例子包括类黄酮表没食子儿茶素没食子酸酯（抑制李斯特菌溶血素 O）、醌四黄霉素（抑制葡萄黄素）、和倍半萜zerumbone（抑制鲍曼不动杆菌 运动性）。 免疫球蛋白治疗 自1910年代以来，抗体（抗破伤风免疫球蛋白）已被用于治疗和预防破伤风， 这种方法仍然是控制细菌性疾病的有用方法。例如，单克隆抗体 bezlotoxumab已被美国 FDA和EMA批准用于复发性艰难梭菌感染，其他单克隆抗体正在开发中（例如用于辅助治疗金黄色葡萄球菌 呼吸机相关性肺炎的 AR-301 ）。抗体治疗通过结合和中和细菌外毒素和其他毒力因子来发挥作用。 噬菌体疗法 噬菌体疗法作为一种治疗抗生素耐药菌株的方法正在研究中。噬菌体疗法涉及用病毒感染细菌病原体。噬菌体及其宿主范围对某些细菌具有极强的特异性，因此，与抗生素不同，它们不会干扰宿主生物的肠道微生物群。噬菌体，也简称为噬菌体，主要在裂解周期中感染和杀死细菌。 噬菌体将它们的 DNA 插入细菌中，在那里它被转录并用于制造新的噬菌体，之后细胞将裂解，释放新的噬菌体，这些噬菌体能够感染和破坏同一菌株的更多细菌。噬菌体的高特异性保护“好”细菌免受破坏。 然而，使用噬菌体也存在一些缺点。噬菌体的基因组中可能含有毒力因子或有毒基因，在使用之前，通过基因组测序鉴定与已知毒力因子或毒素相似的基因可能是谨慎的。此外，用于根除细菌感染的噬菌体的口服和静脉注射比局部应用具有更高的安全风险。此外，还有对这些大型抗原混合物的不确定免疫反应的额外担忧。 对于此类疗法，必须清除相当大的监管障碍。尽管面临许多挑战，但使用噬菌体替代对不再对传统抗生素有反应的 MDR 病原体的抗菌剂仍然是一个有吸引力的选择。 粪便微生物群移植 粪便微生物群移植涉及将完整的肠道微生物群从健康的人类供体（以粪便的形式）转移给艰难梭菌感染的患者。尽管该程序尚未得到美国 FDA的正式批准，但在某些情况下允许对抗生素耐药性艰难梭菌感染的患者使用。治愈率约为90%，并且正在开发粪便库、标准化产品和口服给药方法。 基于反义 RNA的治疗 基于反义RNA的治疗（也称为基因沉默治疗）包括（a）识别编码必需蛋白质的细菌基因（例如铜绿假单胞菌基因acpP、lpxC和rpsJ），（b）合成与编码这些必需蛋白质的mRNA，以及 (c) 使用细胞穿透肽或脂质体将单链 RNA 递送至感染部位。然后反义 RNA与细菌 mRNA杂交并阻断其翻译进入必需蛋白质。基于反义 RNA的治疗已被证明在铜绿假单胞菌肺炎的体内模型中是有效的。 除了沉默必要的细菌基因外，反义 RNA 还可用于沉默导致抗生素耐药性的细菌基因。 例如，已开发出使金黄色葡萄球菌 mecA基因（编码修饰的青霉素结合蛋白2a 并使金黄色葡萄球菌菌株耐甲氧西林的基因）沉默的反义 RNA 。在体外和体内研究中，已显示靶向mecA mRNA的反义 RNA 可恢复耐甲氧西林葡萄球菌对苯唑西林的敏感性。 基于 CRISPR-Cas9的治疗 在2000年代初期，人们发现了一种系统，可以使细菌能够抵御入侵的病毒。该系统称为 CRISPR-Cas9，由 (a) 一种破坏 DNA的酶（核酸酶 Cas9）和(b) 先前遇到的病毒入侵者 ( CRISPR )的 DNA 序列组成。这些病毒 DNA 序列使核酸酶能够靶向外源（病毒）而不是自身（细菌）DNA。 尽管自然界中CRISPR-Cas9的功能是保护细菌，但该系统的CRISPR组件中的DNA序列可以被修饰，使Cas9核酸酶靶向细菌抗性基因或细菌毒力基因，而不是病毒基因。然后可以使用质粒或噬菌体将修改后的 CRISPR-Cas9系统施用于细菌病原体。 这种方法已成功用于在体内感染模型中抑制抗生素耐药性并降低肠出血性大肠杆菌的毒力。 降低抗生素耐药性的选择压力 除了开发新的抗菌治疗方法外，重要的是减少抗生素耐药性出现和传播的选择压力。实现这一目标的策略包括完善的感染控制措施，例如改善基础设施（例如减少拥挤的住房）、 改善卫生条件（例如安全的饮用水和食品） 和疫苗开发 ]其他方法，例如抗生素管理， 和实验方法，例如使用益生元和益生菌来预防感染。 提出了抗生素循环，即临床医生交替使用抗生素来治疗微生物疾病，但最近的研究表明，这种策略对抗生素耐药性无效。 疫苗 疫苗依赖于免疫调节或增强。接种疫苗会激发或增强宿主抵御感染的免疫能力，从而导致巨噬细胞的活化、抗体的产生、炎症和其他典型的免疫反应。抗菌疫苗已导致全球细菌性疾病的急剧减少。由减毒的全细胞或裂解物制成的疫苗已在很大程度上被反应原性较低的无细胞疫苗所取代，这些疫苗由纯化的成分（包括荚膜多糖及其结合物）到蛋白质载体以及灭活的毒素（类毒素）和蛋白质组成。 |
