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青霉素的历史是在许多观察和发现霉菌 青霉的抗生素活性的明显证据之后发现的，这些证据导致青霉素成为最广泛使用的抗生素的发展。继1928年确定青霉素为该化合物的来源并于1942年生产出纯化合物后，青霉素成为第一种天然衍生的抗生素。有关于古代社会使用霉菌治疗感染的轶事，在接下来的几个世纪中，许多人观察到各种霉菌对细菌生长的抑制作用。然而，目前尚不清楚所涉及的物种是否是青霉属种或产生的抗菌物质是青霉素。
青霉素的核心结构，其中R为可变基团 在伦敦圣玛丽医院工作时，苏格兰医生亚历山大·弗莱明是第一个通过实验发现青霉菌分泌抗菌物质的人，并且第一个浓缩了所涉及的活性物质，他在1928年将其命名为青霉素。 该霉菌被确定为一种罕见的变种青霉（现为鲁本青霉），这是他实验室中的一种实验室污染物。在接下来的16年里，他追求更好的青霉素生产方法、药用和临床试验。他成功治疗了患有致命链球菌性脑膜炎的哈里·兰伯特1942年被证明是青霉素医疗应用的关键时刻。 许多后来的科学家参与了青霉素的稳定化和大规模生产以及寻找更多产的青霉菌株。重要贡献者包括Ernst Chain、Howard Florey、Norman Heatley和Edward Abraham。弗莱明、弗洛里和钱恩因发现和开发青霉素而分享了1945年诺贝尔生理学或医学奖。 Dorothy Crowfoot Hodgkin 获得1964年诺贝尔化学奖确定包括青霉素在内的重要生化物质的结构。在发现青霉素后不久，就有报道称许多细菌对青霉素有抗药性。旨在规避和了解抗生素耐药性机制的研究今天仍在继续。 早期历史 许多古代文化，包括埃及、希腊和印度的文化，独立地发现了真菌和植物治疗感染的有用特性。这些治疗通常有效，因为许多生物体，包括许多种类的霉菌，会自然产生抗生素物质。然而，古代从业者无法准确识别或分离这些生物体中的活性成分。
弗莱明氏霉菌，Penicillium rubens CBS 205.57。A-C。菌落 7 d 老 25 °CA CYA。B. 多边环境协定。C. 是的。D-H。包茎。一、分生孢子。条形 = 10 µm。 在17世纪的波兰，湿面包与蜘蛛网（通常含有真菌孢子）混合来治疗伤口。Henryk Sienkiewicz在他1884年的着作《火与剑》中提到了这项技术。在1640年的英格兰，使用霉菌作为一种医疗形式的想法被药剂师记录下来，例如国王的植物学家约翰·帕金森（John Parkinson），他在他的药理学着作中提倡使用霉菌。 早期科学证据 青霉素研究的现代史始于1870年代的英国。John Scott Burdon-Sanderson 爵士从圣玛丽医院 (1852-1858) 开始，后来在那里担任讲师 (1854-1862)，他观察到被霉菌覆盖的培养液不会产生细菌生长。Burdon-Sanderson的发现促使英国外科医生、现代防腐术之父约瑟夫·李斯特在1871年发现，被霉菌污染的尿液样本也不允许细菌生长。 Lister 还描述了一种他称之为青霉菌的霉菌对人体组织的抗菌作用。护士国王学院医院的伤口对任何传统的防腐剂都没有反应，然后被给予另一种治愈他的物质，李斯特的登记员告诉他，它被称为青霉菌。1874年，后来创造了“酶”一词的威尔士医生威廉·罗伯茨（William Roberts）观察到，在青霉的实验室培养物中通常不存在细菌污染。John Tyndall跟进了 Burdon-Sanderson的工作，并于1875年向皇家学会展示了青霉菌的抗菌作用。 1876年，德国生物学家罗伯特·科赫发现炭疽杆菌是炭疽病的致病病原体，成为第一个证明特定细菌引起特定疾病的证据，也是疾病细菌学说的第一个直接证据。1877年，法国生物学家Louis Pasteur和Jules Francois Joubert 观察到，炭疽杆菌的培养物在被霉菌污染时可以被成功抑制。在Comptes Rendus de l'Académie des Sciences的报道中，他们得出结论： 中性或微碱性的尿液是细菌的极好培养基……但是，如果在尿液中接种这些细菌时，同时播种了一种需氧生物，例如“普通细菌”之一，炭疽杆菌就会使很少或没有增长，迟早会完全消失。令人惊奇的是，即使是最容易感染炭疽病的动物，体内也出现了同样的现象，导致炭疽杆菌大量进入动物体内，而动物体内却没有发生这种疾病的惊人结果。只需在含有炭疽菌悬浮液的液体中同时加入一些“普通‘细菌’即可。这些事实也许证明了对治疗的最高希望。 这一现象被巴斯德和科赫描述为具有抗菌活性，并于1877年被法国生物学家让·保罗·维勒明命名为“抗生素”。 （术语“抗生素”，意思是“反对生命”，被采纳为“抗生素”由美国生物学家和后来的诺贝尔奖获得者Selman Waksman于1947年提出。）也有人断言，巴斯德将该菌株鉴定为Penicillium notatum。
亚历山大·弗莱明在伦敦圣玛丽医院的实验室里 然而，Paul de Kruif的1926Microbe Hunters将这一事件描述为其他细菌而非霉菌的污染。1887年，瑞士医生卡尔·阿洛伊斯·菲利普·加雷开发了一种使用玻璃板观察细菌抑制的测试方法，并发现了类似的结果。使用他的基于明胶的培养板，他培养了两种不同的细菌，并发现它们的生长受到不同的抑制，正如他所报告的： 我在未接触过的冷却 [明胶] 板上接种了B. fluorescens [ Pseudomonas fluorescens ] 和Staph的交替平行笔划。化脓性链球菌[化脓性链球菌]...荧光芽孢杆菌生长得更快...[这]不是过度生长或被另一种生长较快的物种挤出的问题，就像在花园里繁茂的杂草杀死了娇嫩的植物. 也不是由于生长较快的生物体对可用食物的利用，而是由于分泌特定的、易扩散的物质而引起的拮抗作用，这些物质抑制某些物种的生长，但对其他物种完全无效。 1895年，那不勒斯大学的意大利医生Vincenzo Tiberio发表了关于最初在阿尔扎诺水井中发现的霉菌的研究；根据他的观察，他得出结论，这些霉菌含有具有抗菌作用的可溶性物质。 两年后，里昂école du Service de Santé Militaire的Ernest Duchesne独立发现了青霉菌的治愈特性，甚至治愈了感染伤寒的豚鼠。他在1897年发表了一篇论文 ，但被巴斯德研究所忽略. Duchesne 自己正在利用阿拉伯马厩男孩早先的一项发现，他们使用模具来治疗马身上的疮。他没有声称霉菌含有任何抗菌物质，只是说霉菌以某种方式保护了动物。 弗莱明分离出的青霉素不能治愈伤寒，因此尚不清楚哪种物质可能导致杜氏治愈。[a]巴斯德研究所的科学家哥斯达黎加 Clodomiro Picado Twight在1923年类似地记录了青霉的抗生素作用。在青霉素研究的这些早期阶段，大多数青霉种类被非特定地称为青霉，因此不可能知道确切的物种，并且确实是青霉素阻止了细菌生长。 比利时布鲁塞尔自由大学的Andre Gratia 和Sara Dath正在研究霉菌样本对细菌的影响。1924年，他们发现死亡的金黄色葡萄球菌培养物被一种霉菌——链霉菌污染。经过进一步的实验，他们表明霉菌提取物不仅可以杀死金黄色葡萄球菌，还可以杀死铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌和大肠杆菌。
二战军人的青霉素广告，c。1944年 Gratia 将抗菌剂称为“mycolysate”（杀手霉菌）。第二年，他们发现了另一种可以抑制炭疽杆菌 ( B. anthracis )的杀手霉菌。在报告Comptes Rendus Des Séances de La Société de Biologie et de Ses Filiales他们将霉菌鉴定为青霉菌。但这些发现很少受到关注，因为抗菌剂及其医学价值尚未得到充分了解。此外，Gratia的样本丢失了。 突破性发现 背景 青霉素是由苏格兰医生亚历山大弗莱明于1928年发现的。在伦敦圣玛丽医院工作期间，弗莱明正在研究金黄色葡萄球菌的变异模式。1927年，爱尔兰都柏林三一学院的爱尔兰医生Joseph Warwick Bigger和他的两个学生 CR Boland 和RAQ O'Meara的发现启发了他。Bigger 和他的学生发现，当他们培养出特定的金黄色葡萄球菌菌株时，他们将其命名为“Y”，一年前他们从一个人的腋窝脓肿中分离出来，这种细菌长成多种菌株。他们将他们的发现作为“金黄色葡萄球菌的变异菌落”发表在病理学和细菌学杂志上，得出的结论是： 我们惊讶地发现，在许多盘子上，各种类型的菌落与典型的金黄色葡萄球菌菌落完全不同。其中一些非常白。一些，无论是白色还是普通颜色，表面粗糙，边缘呈圆齿状。 Fleming 和他的研究学者 Daniel Merlin Pryce 进行了这项实验，但 Pryce于1928年初被转移到另一个实验室。在独自工作几个月后，一位新学者 Stuart Craddock 加入了 Fleming。他们的实验成功了，弗莱明正在计划并同意在细菌学系统中撰写一份报告，该报告将在1928年底由医学研究委员会出版。 初步发现 8月，弗莱明和家人在萨福克郡巴顿米尔斯的乡间别墅 The Dhoon 度假。在离开他的实验室之前，他给几个培养板接种了金黄色葡萄球菌。他把盘子放在桌子一角，避免阳光直射，并为克拉多克在他不在的时候工作腾出空间。在度假期间，他于1928年9月1日被任命为圣玛丽医院医学院的细菌学教授。 他于9月3日抵达他的实验室，普赖斯正在那里迎接他。当他和Pryce 检查培养皿时，他们发现一个盖子打开，培养物被蓝绿色霉菌污染。在被污染的盘子里，霉菌周围的细菌没有生长，而远处的细菌生长正常，这意味着霉菌杀死了细菌。弗莱明在观看盘子时评论道：“这很有趣”。 普赖斯对弗莱明说：“这就是你发现溶菌酶的方式。” 实验 弗莱明继续他的假期，并于9月底返回进行实验。他收集了原始霉菌并在培养板中培养它们。四天后，他发现盘子上长出了大量的霉菌菌落。他以同样的杀菌结果重复了这个实验。他后来讲述了自己的经历： 当我在1928年9月28日黎明后醒来时，我当然不打算通过发现世界上第一个抗生素或细菌杀手来彻底改变所有医学。但我想这正是我所做的。 他得出结论，霉菌正在释放一种抑制细菌生长的物质，他制作了霉菌的培养液，随后浓缩了抗菌成分。在对不同的细菌进行测试后，他发现霉菌只能杀死特定的细菌。例如葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌（Corynebacterium diphtheriae）很容易被杀灭；但对伤寒杆菌（鼠伤寒沙门氏菌）和流感杆菌（流感嗜血杆菌）没有作用。）。他准备了大培养方法，从中可以获得大量的霉菌汁。他将这种汁液称为“青霉素”，因为他解释原因是“为了避免重复相当繁琐的短语‘霉菌肉汤滤液’，将使用‘青霉素’这个名称。” 他于1929年3月7日发明了这个名字。他后来（在他的诺贝尔演讲中）给出了进一步的解释，他说： 我经常被问到为什么我发明了“青霉素”这个名字。我简单地遵循完全正统的路线并创造了一个词来解释青霉素是从青霉菌属植物中提取的，就像许多年前一样，“洋地黄素”这个词是为从植物洋地黄中提取的物质而发明的。 弗莱明没有受过化学训练，所以他把所有的化学工作都留给了克拉多克——他曾经说过，“我是一名细菌学家，而不是一名化学家。” 1929年1月，他聘请了他以前研究过生物化学的研究学者弗雷德里克·里德利，专门研究霉菌的化学性质。但是他们无法分离出青霉素，在实验结束之前，克拉多克和雷德利都离开了弗莱明去其他工作。正是由于未能分离出这种化合物，弗莱明实际上放弃了对青霉素化学方面的进一步研究，尽管直到1939年他都进行了生物学测试。 模具鉴定 在与不同种类的青霉进行结构比较后，弗莱明最初认为他的标本是产黄青霉，这是美国微生物学家查尔斯·汤姆在1910年描述的一种物种。他很幸运，因为爱尔兰植物学家查尔斯·约翰·帕特里克·拉图什 (Charles John Patrick La Touche) 刚刚加入St Mary's的一名真菌学家研究真菌是哮喘的原因。La Touche 将该标本鉴定为红色青霉， 弗莱明在其出版物中使用的鉴定。 1931年，汤姆重新检查了不同的青霉菌，包括弗莱明的标本。他得出了一个令人困惑的结论，称：“Ad. 35 [Fleming's标本] 是P. notatum WESTLING。这是P. chrysogenum系列的成员，其分生孢子比P. chrysogenum本身更小。” P. notatum由瑞典化学家 Richard Westling于1811年描述。从那时起，弗莱明的霉菌就被称为P. notatum和P. chrysogenum的同义词。但是 Thom 采用并推广了P. chrysogenum的使用。除P. notatum外，新发现的物种如P. meleaGRInum和P. cyaneofulvum于1977年被确认为P. chrysogenum的成员。 为解决这一困惑，2005年在奥地利维也纳召开的第十七届国际植物学大会正式采用P. chrysogenum为保守名称（nomen conservandum）。2011年的全基因组序列和系统发育分析表明，弗莱明氏霉菌属于P. rubens，比利时微生物学家 Philibert Biourge在1923年描述的一个物种，并且P. chrysogenum是一个不同的物种。 几十年来，弗莱明实验中真菌污染的来源一直是猜测。弗莱明本人在1945年建议真菌孢子从面向普拉德街的窗户传来。这个故事被认为是事实并在文学中得到普及，从乔治拉肯1945年的着作《青霉素的故事》开始。但后来他的同事包括普赖斯（Pryce）对此提出异议，后者后来作证说弗莱明的实验室窗户一直关闭。罗纳德·黑尔（Ronald Hare）在1970年也同意，窗户通常是锁着的，因为它前面放着一张大桌子，很难够到。 1966年，La Touche 告诉 Hare，他给了 Fleming13 份真菌标本（其中10份来自他的实验室），而他的实验室中只有一份显示出类似青霉素的抗菌活性。从这一点上达成了共识，弗莱明的霉菌来自拉图什的实验室，该实验室位于建筑物下方的地板上，孢子通过敞开的门在空气中飘荡。 接收和发布 弗莱明的发现最初并未被视为一项重要发现。就在他向同事展示自己的培养皿时，他得到的只是冷漠的回应。他于1929年2月13日在医学研究俱乐部面前描述了这一发现。他的演讲题为“一种分离菲佛氏杆菌的培养基”并没有受到特别关注。 1929年，弗莱明于1929年5月10日向英国实验病理学杂志报告了他的发现，并在下个月的期刊上发表。 它没有引起任何认真的关注。弗莱明本人对医疗应用相当不确定，更关心细菌分离的应用，他总结道： 除了可能用于治疗细菌感染之外，青霉素对于细菌学家来说肯定是有用的，因为它具有抑制细菌培养物中不需要的微生物的能力，因此可以很容易地分离出对青霉素不敏感的细菌。一个值得注意的例子是当使用青霉素时很容易分离流感的菲佛杆菌……有人认为它可能是一种有效的防腐剂，可用于或注射到感染青霉素敏感微生物的区域。 切尔西艺术俱乐部的成员 GE Breen曾经问弗莱明，“我只是想让你告诉我，你认为这些东西 [青霉素] 是否有可能得到实际应用。例如，我能用它吗？ ？” 弗莱明茫然地凝视了片刻，道：“不知道，太不稳定了，得提纯，我一个人做不到。” 直到1941年，《英国医学杂志》仍报道说，“一项非常全面的 [青霉素] 研究中出现的主要事实，其中有一大群工作人员参与其中……似乎并未被认为是从任何其他角度来看可能有用。” 隔离 1939年，德国（后来归化为英国）化学家Ernst Boris Chain加入牛津大学威廉邓恩爵士病理学学院，研究抗生素。弗莱明1929年的论文立即给他留下了深刻的印象，并通知了他的上司澳大利亚科学家霍华德弗洛里（后来的弗洛里男爵）这种潜在的药物。到那时，弗洛里已经从洛克菲勒基金会获得了25，000美元的研究经费，用于研究抗生素。他组建了一个研究团队，其中包括Edward Abraham、Arthur Duncan Gardner、Norman Heatley、Margaret Jennings、J. Orr-Ewing 和G. Sanders 以及 Chain。 牛津团队将P. rubens的浓缩提取物制备为“棕色粉末”，“已获得可自由溶于水的”。他们发现，这种粉末不仅在体外对细菌培养有效，而且在体内对小鼠的细菌感染也有效。1939年5月5日，他们给一组八只老鼠注射了金黄色葡萄球菌的毒株，然后给其中四只注射了青霉素溶液。一天后，所有未经治疗的小鼠死亡，而青霉素治疗的小鼠存活。链将其称为“奇迹”。他们于1940年在《柳叶刀》上发表了他们的发现。 该团队在1941年报告了隔离方法的详细信息，并提出了大规模提取的方案。他们还发现青霉素作为霉菌提取物的黄色浓缩物含量最高。但他们只能生产少量。到1942年初，他们可以制备出高纯度的化合物，并计算出化学式为 C24H 32O10N2Ba。1942年中期，Chain、Abraham 和ER Holiday 报告了纯化合物的生产。 首次医疗用途 弗莱明在 Craddock 上进行了第一次青霉素临床试验。克拉多克患上了严重的鼻窦感染（鼻窦炎）并接受了手术。1929年1月9日，弗莱明利用鼻道的手术开口，开始注射青霉素，但没有任何效果。这可能是由于感染了流感杆菌（流感嗜血杆菌），他发现这种细菌对青霉素不敏感。弗莱明在1928年将他的一些原始青霉素样品交给了他的同事外科医生亚瑟·迪克森·赖特进行临床试验。 尽管据报道赖特说它“似乎工作得令人满意”，没有关于其具体用途的记录。 谢菲尔德皇家医院病理学家塞西尔乔治潘恩是第一个成功使用青霉素进行治疗的人。他是弗莱明的前学生，当他得知这一发现时，向弗莱明询问了青霉素样品。他最初试图用青霉素治疗sycosis（胡须毛囊中的喷发）但没有成功，可能是因为药物没有足够深地渗透。1930年11月25日，他首次治愈了新生儿眼炎，这是一种婴儿淋球菌感染，4名患者（一名成人，其他婴儿）患有眼部感染。 Florey在牛津的团队表明，青霉提取物可以杀死培养物中的不同细菌（化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌和败血症梭菌），并有效治愈小鼠的链球菌感染。他们在1940年8月24日的《柳叶刀》杂志上报道了“作为化疗药物的青霉素”，并得出结论： 结果是明确的，表明青霉素在体内对至少三种体外抑制的生物体具有活性。似乎一个合理的希望是，所有体外高稀释度的生物都将在体内得到处理。青霉素似乎与目前使用的任何化学治疗物质无关，尤其是对与气性坏疽相关的厌氧生物的活性特别显着。 1941年，牛津队治疗了一名患有严重面部感染的警察阿尔伯特·亚历山大；他的病情有所好转，但随后青霉素的供应用完了，他死了。随后，其他几名患者得到成功治疗。1942年12月，波士顿Cocoanut Grove 火灾的幸存者是第一批成功接受青霉素治疗的烧伤患者。 最重要的临床试验是在1942年8月，弗莱明治愈了哈里·兰伯特的神经系统感染（链球菌性脑膜炎）。兰伯特是弗莱明的兄弟罗伯特的工作伙伴，他曾向弗莱明求医。弗莱明向弗洛里索要纯化的青霉素样品，弗莱明立即用它注射到兰伯特的椎管中。兰伯特第二天就表现出改善的迹象，并在一周内完全康复。 弗莱明于1943年在《柳叶刀》上报告了他的临床试验。正是基于这一医学证据，英国战争内阁1943年4月5日成立了青霉素委员会。委员会由设备总干事塞西尔·威尔担任主席，弗莱明、弗洛里、珀西瓦尔·哈特利爵士、艾利森爵士和制药公司的代表担任成员。这导致了明年青霉素的大规模生产。 量产 牛津团队知道在密闭的实验室中大规模生产医疗用途是徒劳的，他们试图说服饱受战争蹂躏的英国政府和私营公司进行大规模生产，但徒劳无功。 Florey 和Heatley于1941年6月前往美国说服美国政府和制药公司。知道将模具样品保存在小瓶中很容易丢失，他们反而用模具涂抹了他们的外套口袋。他们于7月初抵达华盛顿特区，与美国国家研究委员会(NRC)主席罗斯·格兰维尔·哈里森以及美国农业部的查尔斯·汤姆和珀西·威尔斯讨论. 他们被指示接近进行大规模发酵的美国农业部北部地区研究实验室（NRRL，现为国家农业利用研究中心）。 他们于7月14日抵达伊利诺伊州皮奥里亚，在 NRRL 会见安德鲁·杰克逊·莫耶和罗伯特·D·科格希尔。美国人很快就在模具上工作，并能够在7月底之前制作文化。但他们意识到弗莱明的模具效率不足以生产大量青霉素。 NRRL 真菌学家Kenneth Bryan Raper在美国陆军运输司令部的帮助下，在世界不同地区寻找类似的霉菌，发现最好的霉菌来自 Chungkin（中国）、孟买（印度孟买）和开普敦（南非洲）。但最好的样品来自1943年在皮奥里亚水果市场出售的哈密瓜（一种甜瓜）。 该霉菌被鉴定为P. chrysogenum，并命名为 NRRL1951 或哈密瓜菌株。有一个流行的故事是，Raper的工作人员Mary K. Hunt（或 Mary Hunt Stevens ）收集了霉菌；为此，她被称为“发霉的玛丽”。但雷珀称这个故事是“民间传说”，水果是由皮奥里亚水果市场的一名妇女送到实验室的。 1941年至1943年间，Moyer、Coghill 和Kenneth Raper 开发了工业化青霉素生产的方法，并分离出产量更高的青霉菌菌株。 Jasper H. Kane和布鲁克林的其他辉瑞科学家同时进行的研究开发了实用的深罐发酵方法，用于生产大量药用级青霉素。 刚开始生产时，一升容器的产量不到1%，但在10，000加仑容器中提高到80-90%的产量。这种效率的提高发生在1939年至1945年间，这是不断创新的结果。农业研究服务处处长奥维尔·梅让发酵部门负责人罗伯特·科格希尔（Robert Coghill）利用他在发酵方面的经验来提高从模具中提取青霉素的效率。开始后不久，Moyer在生长培养基中用乳糖代替了蔗糖，从而提高了产量。当 Moyer 添加玉米浆时，增幅甚至更大。 科学家们面临的这一过程的一个主要问题是在他们的营养浴表面上生长霉菌而不是让它被淹没的效率低下。尽管生长模具的浸没过程会更有效，但所使用的应变并不适合它所需的条件。这导致 NRRL 寻找一种已经适应工作的菌株，并在从皮奥里亚农贸市场获得的发霉哈密瓜中发现了一种菌株。为了改进该菌株，研究人员对其进行X 射线照射以促进其基因组的突变，并设法进一步提高生产能力。 既然科学家们已经拥有了一种能够很好地浸没并产生可接受数量的青霉素的霉菌，接下来的挑战是为霉菌提供生长所需的空气。使用曝气器解决了这个问题，但曝气导致玉米陡峭产生严重的泡沫。通过引入称为单蓖麻油酸甘油酯的消泡剂解决了起泡问题。 化学分析 青霉素的 化学结构最早由 Edward Abraham于1942年提出。 Dorothy Hodgkin于1945年在牛津大学使用X 射线晶体学确定了青霉素的正确化学结构。 1945 ，美国医学研究委员会和英国医学研究委员会联合在《科学》杂志上发表了一项在不同大学、制药公司和政府研究部门进行的化学分析。该报告宣布存在不同形式的青霉素化合物，它们都具有相同的结构成分，称为β-内酰胺。 1952年，在奥地利蒂罗尔州昆德尔， Biochemie （现为Sandoz ）的Hans Margreiter 和Ernst Brandl开发了第一个酸稳定的口服青霉素，青霉素V。麻省理工学院(MIT)的美国化学家John C. Sheehan于1957年完成了第一次青霉素的化学合成。 Sheehan于1948年开始研究青霉素合成，期间这些研究开发了合成肽的新方法，以及新的肽合成方法。保护基团——掩盖某些官能团反应性的基团。 虽然 Sheehan 开发的初始合成方法不适用于青霉素的大规模生产，但 Sheehan 合成的中间化合物之一是6-氨基青霉酸(6-APA)，即青霉素的核。 一个重要的发展是 6-APA 本身的发现。1957年，萨里比彻姆研究实验室（现为比彻姆集团）的研究人员从P. chrysogenum的培养基中分离出 6-APA 。6-APA 被发现构成青霉素的核心“核”（事实上，所有 β-内酰胺抗生素），并且通过化学反应连接侧链很容易进行化学修饰。 这一发现于1959年发表在《自然》杂志上）。这为新的和改进的药物铺平了道路，因为所有半合成青霉素都是由 6-APA的化学操作产生的。 1959年，英国引入了第二代半合成 β-内酰胺抗生素甲氧西林，旨在对抗第一代耐药青霉素酶。当时可能已经存在耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。 结果 弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其对各种传染病的疗效”而同样分享了1945年的诺贝尔生理学或医学奖。 1945年，安德鲁·杰克逊·莫耶 ( Andrew Jackson Moyer )在美国为青霉素的生产和分离方法申请了专利。 Chain 想要申请专利，但 Florey 和他的队友反对，认为这应该是一种好处对所有人。亨利·戴尔爵士特别建议这样做是不道德的。当弗莱明得知美国的青霉素生产专利时，他非常愤怒并评论道： 我找到了青霉素，并为了人类的利益免费提供了它。为什么要成为别国制造商的营利性垄断？ 多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）因“通过 X 射线技术确定重要生化物质的结构”而 获得1964年诺贝尔化学奖。 青霉素衍生物的开发 青霉素的可治疗疾病或“活性谱”范围窄，以及口服活性苯氧甲基青霉素的低活性，导致寻找可以治疗更广泛感染的青霉素衍生物。青霉素的核 6-APA的分离允许制备半合成青霉素，与苄青霉素相比有各种改进（生物利用度、光谱、稳定性、耐受性）。第一个重大发展是1961年的氨苄青霉素。它由伦敦比彻姆研究实验室生产。它比原来的青霉素更有利，因为它对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有更广泛的活性。进一步开发产生了耐β-内酰胺酶的青霉素，包括氟氯西林、双氯西林和甲氧西林。这些对于它们对产生β-内酰胺酶的细菌物种的活性具有重要意义，但对随后出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株无效。 真正青霉素系列的另一个发展是抗假单胞菌青霉素，例如羧苄青霉素、替卡西林和哌拉西林，它们对革兰氏阴性菌的活性很有用。然而，β-内酰胺环的用处在于相关的抗生素，包括美西林类、碳青霉烯类和最重要的头孢菌素类，仍将其保留在其结构的中心。 与青霉素相关的β-内酰胺类已成为世界上使用最广泛的抗生素。阿莫西林是一种半合成青霉素，由比彻姆研究实验室于1970年开发， 是最常用的。 耐药性 弗莱明在诺贝尔演讲中警告临床条件下青霉素耐药的可能性，并说： 青霉素在商店里任何人都可以买到的时候可能会到来。然后存在危险，无知的人可能很容易使自己服药不足，并将他的微生物暴露于非致命数量的药物中，从而使它们产生抗药性。 1940年，Ernst Chain 和Edward Abraham 报告了对青霉素耐药的第一个迹象，青霉素是一种产生青霉素酶的大肠杆菌菌株，能够分解青霉素并完全消除其抗菌作用。 Chain 和Abraham 确定了青霉素酶的化学性质，他们在Nature中报道为： 活性物质是一种酶的结论是，它在90° 加热5 分钟并与用氰化钾在 pH 6下活化的木瓜蛋白酶一起孵育而被破坏，并且它不能通过“玻璃纸”进行透析。 1942年，金黄色葡萄球菌菌株已被证明对青霉素产生了强烈的抗药性。到1960年代，大多数菌株对青霉素具有抗药性。1967年，据报道肺炎链球菌对青霉素具有抗药性。许多细菌菌株最终对青霉素产生了抗药性。 |
